Las enfermedades infecciosas son provocadas por
microorganismos como virus y bacterias, entre otros. Estos agentes tienen
información genética que les permite multiplicarse y producir descendencia características
semejantes.
Sin embargo, existe un grupo de enfermedades infecciosas
llamadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), que dañan el sistema
nervioso y que no se deben a microorganismos, sino que el causante es una
proteína denominada prión, que se acumula en las células nerviosas provocando
su muerte.
“Prión” significa “partícula
infecciosa de naturaleza proteica”, término acuñado por Prusiner, quien
demostró que la causante de varias enfermedades
degenerativas del tejido cerebral era una proteína infecciosa, lo cual resultó
novedoso, ya que el “dogma” establecía que las infecciones sólo podían ser
causadas por bacterias o un virus, es decir, se requería la presencia del ADN a
partir del cual pudiera fabricarse la proteína.
Hay que
aclarar que la proteína priónica se encuentra normalmente en las membranas celulares
de casi todos los tejidos, y se la ha relacionado con diversas funciones. Sin
embargo, esta proteína también existe en otras conformaciones, es decir, con
diferentes plegamientos, y en estos casos, son patógenas.
A la proteína normal la llamaremos Proteína
Priónica Celular (PrPc) y a la patógena, PrPSc (“Sc” significa “scrapie” o “tembladera”, una EET que afecta a ovejas y cabras; se caracteriza
por alteraciones en el carácter y movimiento del animal, con temblores, tropezones y el rascado continuo del cuerpo).
La
teoría más aceptada es que las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET)
se producen cuando en las células nerviosas predomina la proteína priónica con la
conformación patológica. Más concretamente, las proteínas priónicas patógenas
entran en contacto con las priónicas normales y las transforman en patógenas. Este
proceso se repite una y otra vez como una reacción en cadena; en consecuencia,
los priones patógenos se van acumulando en agregados llamados placas amiloides
(“amiloide” es un término genérico para designar diversas sustancias constituidas por
fibras proteicas con estructura de hoja plegada. El nombre se debe a la
similitud con el almidón en cuanto a la afinidad con el yodo. El
depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condición
patológica: la amiloidosis, un grupo heterogéneo de enfermedades puesto que las
cadenas del amiloide tienen diversa composición de aminoácidos. Sin embargo, la
estructura física del amiloide es similar en todas las sustancias amiloídeas
conocidas).
El mecanismo final que produce la pérdida
neuronal es incierto, pero las evidencias sugieren que en las células nerviosas
se activa la apoptosis, produciendo su muerte.
PrPc y PrPSc, como dijimos, se diferencian en su
estructura secundaria, donde PrPSc tiene mayor contenido en estructura en hoja
plegada que la normal. Esta alteración conformacional le confiere una serie de
características particulares: mayor tendencia a la agregación, la insolubilidad
en detergentes no iónicos y resistencia a las proteasas.
Existen
diferentes PrPSc con diferentes conformaciones y grados de glicosilación, por
lo que se consideran cepas que provocan distintas variantes de la enfermedad.
Aparte
de las EET humanas, se han descrito cuadros análogos en animales, incluyendo la
tembladera o scrapie del ganado ovino (primera EET identificada), la
encefalopatía espongiforme bovina (EEB o mal de la vaca loca), la enfermedad
consuntiva de los ciervos y alces, la encefalopatía transmisible de los
visones, la encefalopatía espongiforme felina, las encefalopatías espongiformes
de los animales en cautividad y una serie de modelos experimentales obtenidos
por manipulación genética.
La
posibilidad de una enfermedad priónica debería tenerse en cuenta ante cualquier
cuadro neurológico progresivo de diagnóstico incierto, y especialmente en
aquellos de evolución aguda o subaguda.
Tipos de EET
Como
dijimos anteriormente, existen diferentes cepas de PrPSc que provocan distintas
variantes de la enfermedad. De modo que según la cepa, el origen y
los daños provocados en el cerebro, las EET se pueden clasificar en tres tipos.
EET esporádicas
Comprenden
el 85% de los casos de ETT. Si bien dijimos que las EET son enfermedades
contagiosas, el origen de las ETT esporádicas es desconocido. Según las hipótesis
habituales, se deben a mutaciones somáticas, exposiciones ambientales o
fenómenos aleatorios de conversión espontánea. Estudios recientes sugieren que
el cerebro normal puede contener cantidades mínimas de PrPSc, de ser así, el
desarrollo de una enfermedad priónica solo requeriría la presencia de algún
factor que facilite el proceso de conversión, o bien, de estabilizar las
isoformas patológicas.
Dentro de
esta categoría se incluyen las enfermedades siguientes:
Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe): el término ECJ se
introdujo en 1922, haciendo referencia a los casos descritos por los neurólogos
alemanes H.G. Creutzfeldt y A. M. Jakob, varios de ellos discutibles según los criterios actuales. La ECJe es la prionopatía más
frecuente. Aparece en todo el mundo con una incidencia de 0,5 a 1,5 casos por millón de
habitantes y año. Existen
cinco subtipos de esta enfermedad, que se diferencian en la clínica, la edad aparición, y la
supervivencia.
Otras EET
esporádicas son el insomnio letal esporádico y otras que al no encajar con las
conocidas, se denominan EET emergentes
EET familiares
Comprenden
el 10-15% de los casos de ETT.
Las EET familiares están determinadas genéticamente y se
deben a mutaciones en el gen de la proteína priónica, localizado en el brazo
corto del cromosoma 20. Estas mutaciones facilitarían el paso de PrPc a PrPSc.
Hasta la fecha se han descrito alrededor de 40 mutaciones patogénicas.
En todos
los casos conocidos la herencia sigue un patrón autosómico dominante. Aparte de
las mutaciones patogénicas, hay variantes del gen que pueden influir en que el
sujeto sea más susceptible a adquirir la enfermedad. Las mutaciones incluyen:
1) sustituciones puntuales que originan el cambio de un aminoácido por otro, 2)
sustituciones puntuales que crean señales de stop prematuras e 3) inserciones de
una a nueve repeticiones de 8 aminoácidos en el segmento 51 a 91.
Dentro de
esta categoría se incluyen las enfermedades siguientes:
Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf): El cuadro
clínico es indistinguible de la
ECJ esporádica, excepto por su inicio más temprano. La
mutación E200K es la más frecuente y es la responsable de la alta incidencia de
ECJ en algunos grupos
étnicos (judíos sefardíes, eslovacos de Orava). Las mutaciones R208H y V210I,
observadas sobre todo en Italia, causan un cuadro clínico similar.
Otras EET
familiares son el insomnio letal familiar, la enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker, y otras con manifestaciones intermedias
entre los síndromes clásicos o que no se ajustan a ninguna de ellas, y se las
llama EET familiares atípicas
EET adquiridas
Comprenden
el menos del 5% de los casos de ETT.
Las rutas
de acceso al sistema nervioso central varían dependiendo de la cepa, el huésped
y la vía de inoculación. El acceso parece realizarse a través del sistema
nervioso periférico, con o sin la participación del sistema linfoide.
En los
modelos experimentales, la eficiencia de la transmisión decrece según el orden
siguiente: inoculación cerebral>inoculación intravenosa>inoculación
intraperitoneal>inoculación subcutánea>inoculación
intragástrica.
La
eficiencia de la transmisión es mayor cuando el huésped y el donante son de la
misma especie. No obstante, esta “barrera de especies” es relativa, como se ha
demostrado con la transmisión de la encefalopatía espongiforme bovina (mal de
la vaca loca) a los seres humanos, originando la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob variante.
Dentro de
esta categoría se incluyen las enfermedades siguientes:
Kuru: el kuru se limita a la región de
Okapa, en las tierras altas de Nueva Guinea Papúa. Desde 1957 se han
documentado más de 2.700 casos entre los 36.000 miembros de la tribu Fore.
Se
transmite por las prácticas de canibalismo ritual, y su inoculación a los
animales de experimentación inició la investigación de las EET humanas. En los
primeros años de la epidemia, el kuru afectaba predominantemente a mujeres y
niños, lo que se ha relacionado con el consumo del cerebro y las vísceras de
los familiares fallecidos. En la actualidad el kuru está prácticamente
extinguido. No se han descrito nuevos casos en los nacidos después de 1959. El
periodo medio de incubación es de 12 años, con un rango entre 4,5 años y 40
años. La supervivencia varía entre 6 y 36 meses.
Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob iatrogénica (ECJi): es infrecuente (menos del 5% de las EET) y se ha descrito
en relación con: 1) trasplantes de córnea, injertos de duramadre u otros
implantes, 2) consumo de hormona de crecimiento o gonadotrofinas derivadas de
hipófisis humanas y 3) exposición a instrumental neuroquirúrgico o electrodos profundos.
Enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv) o Mal de la vaca loca: en
1985, en el Reino Unido, se identificó la Encefalopatía
Espongiforme Bovina (EEB) en vacas, más conocida como el “mal
de la vaca loca”. Esta enfermedad fue provocada por priones que se
transmitieron a las vacas a través del alimento balanceado suplementado con
restos de ovejas y cabras que ya tenían la enfermedad scrapie.
Luego, en
1996, el gobierno del Reino Unido anunció la aparición de una nueva EET, denominada Enfermedad
de Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv). Esta
enfermedad se identificó tras detectarse una serie de casos de ECJ con
características atípicas: 1) pacientes jóvenes, 2) inicio con síntomas
psiquiátricos, 3) curso relativamente prolongado, 4) ausencia de complejos
periódicos en el EEG y 5) lesiones anatomopatológicas diferentes a las
conocidas.
Al mismo tiempo, se sugirió la relación de la ECJv con la EEB : los humanos que consumieron carne de vacas infectadas
contrajeron esta nueva EET atípica.
Esta enfermedad suele comenzar con síntomas
psiquiátricos (ansiedad, irritabilidad, disforia, apatía, retraimiento) pero
algunos pacientes consultan por síntomas sensitivos o pérdida de memoria. Con
el avance de la enfermedad, los pacientes pueden desarrollar ideas delirantes o
alucinaciones visuales. La supervivencia media es de 13 meses.
La epidemia en humanos alcanzó el pico en 1999 y
luego disminuyó drásticamente tras implementarse una serie de medidas para que
el material contaminado no se incorpore a la cadena alimentaria.
En 1998, para detener la
transmisión, en Reino Unido se sacrificaran e incineraran a los animales
sospechosos de haber adquirido la enfermedad. Murieron más de 20.000 vacas.
Diagnóstico
La mejor
forma de detectar una EET es mediante una combinación de resonancia magnética,
electroencefalograma, determinación de proteína
14-3-3 (una proteína
neuronal normal que se acumula en el LCR cuando hay destrucción neuronal
importante) y secuenciación del gen PRNP.
Análisis de sangre
Los
análisis de sangre no muestran alteraciones significativas, excepto un ligero aumento de las
transaminasas en un tercio de los casos de ECJ. No obstante, resultan
esenciales para descartar otros procesos.
Análisis del líquido cefalorraquídeo
(LCR)
Los
análisis convencionales del LCR no muestran alteraciones significativas,
excepto una ligera hiperproteinorraquia (<100 mg/dL) en el 10% de los casos,
pero son esenciales para el diagnóstico diferencial. La
detección de proteína 14-3-3 en LCR es una de las herramientas clásicas.
Análisis del gen PRNP
La
secuenciación del gen PRNP detecta mutaciones patogénicas y polimorfismos.
El análisis
del gen PRNP podría estar justificado en todos los casos de EET, incluso en
ausencia de antecedentes familiares.
Estudios neurofisiológicos
El
electroencefalograma (EEG) ha sido una herramienta diagnóstica esencial durante
años y sigue resultando útil en el contexto apropiado. Su utilidad depende de la EET en particular y de la fase
de la enfermedad.
Estudios de imagen
La
tomografía computarizada (TC) cerebral puede ser normal o mostrar atrofia
cerebral.
La
resonancia magnética (RM) cerebral es uno de los mayores avances para el
diagnóstico de las EET ocurridos en los últimos años
Estudio del tejido cerebral
El
diagnóstico definitivo de una EET solo es posible analizando el tejido
cerebral. La realización de estos estudios requiere experiencia. La biopsia
cerebral es un procedimiento invasivo y es negativa en el 5% de los casos
debido a la distribución parcheada de las lesiones. Por ello, sólo debería
realizarse cuando se sospeche un diagnóstico alternativo tratable. La autopsia
es el método habitual de confirmación diagnóstica, y conviene realizarla en
todos los casos.
Otros procedimientos diagnósticos
El
desarrollo de métodos ultrasensibles posiblemente permita en el futuro,
detectar PrPSc en LCR e incluso en tejidos y fluidos extraneurales
Diagnóstico diferencial
En los
casos típicos y evolucionados el diagnóstico clínico es sencillo. Por el
contrario, en las fases iniciales o en los casos atípicos el diagnóstico puede
resultar extremadamente difícil.
Transmisión
Transmisión
alimentaria: Como se observó en el mal de la vaca
loca (explicado anteriormente).
Transmisión entre
humanos: Para
prevenir la transmisión entre humanos conviene tener en cuenta que los priones
pueden estar prácticamente en todos los tejidos, y que la transmisión puede
producirse durante la fase subclínica de la enfermedad. Deben considerarse dos
aspectos:
1) Nivel de
infectividad de los tejidos: Tejidos de
infectividad alta (sistema nervioso central y ojo), baja (LCR, pulmón, hígado,
riñón, bazo, ganglios linfáticos y placenta) o no detectable (otros tejidos y
fluidos corporales).
2) Vía de
exposición: Riesgo
despreciable (piel y mucosas intactas, excepto oculares), intermedio (piel y
mucosas no intactas, salpicaduras oculares, inoculaciones con instrumentos
cortantes o punzantes) y elevado (inoculación en sistema nervioso central u
ojo).
Algunos comentarios
sobre la prevención
- En la actualidad, la única EET
en la que se acepta la transmisión por sangre, es
- Los datos disponibles indican que el contacto habitual con los pacientes con EET no representa un riesgo para la salud
- La mayoría de los casos de ECJi se asociaron al uso de hormona de crecimiento procedente de hipófisis humanas. Actualmente solo se usa hormona de crecimiento recombinante.
- Los métodos invasivos con riesgo de exposición a material infeccioso requieren de medidas estrictas de protección del personal, incluyendo gafas, así como la posterior descontaminación del medio y del instrumental.
- Aunque el LCR es un material con baja infectividad conviene utilizar las mismas medidas cuando se realice una punción lumbar a un paciente de alto riesgo.
