Priones

Las enfermedades infecciosas son provocadas por microorganismos como virus y bacterias, entre otros. Estos agentes tienen información genética que les permite multiplicarse y producir descendencia características semejantes.

Sin embargo, existe un grupo de enfermedades infecciosas llamadas encefalopatías espongiformes transmisibles (EET), que dañan el sistema nervioso y que no se deben a microorganismos, sino que el causante es una proteína denominada prión, que se acumula en las células nerviosas provocando su muerte.

“Prión” significa “partícula infecciosa de naturaleza proteica”, término acuñado por Prusiner, quien demostró que la causante de varias enfermedades degenerativas del tejido cerebral era una proteína infecciosa, lo cual resultó novedoso, ya que el “dogma” establecía que las infecciones sólo podían ser causadas por bacterias o un virus, es decir, se requería la presencia del ADN a partir del cual pudiera fabricarse la proteína.

 Hay que aclarar que la proteína priónica se encuentra normalmente en las membranas celulares de casi todos los tejidos, y se la ha relacionado con diversas funciones. Sin embargo, esta proteína también existe en otras conformaciones, es decir, con diferentes plegamientos, y en estos casos, son patógenas.

A la proteína normal la llamaremos Proteína Priónica Celular (PrPc) y a la patógena, PrPSc (“Sc” significa “scrapie” o “tembladera”, una EET que afecta a ovejas y cabras; se caracteriza por alteraciones en el carácter y movimiento del animal, con temblores, tropezones y el rascado continuo del cuerpo).

La teoría más aceptada es que las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) se producen cuando en las células nerviosas predomina la proteína priónica con la conformación patológica. Más concretamente, las proteínas priónicas patógenas entran en contacto con las priónicas normales y las transforman en patógenas. Este proceso se repite una y otra vez como una reacción en cadena; en consecuencia, los priones patógenos se van acumulando en agregados llamados placas amiloides (“amiloide” es un término genérico para designar diversas sustancias constituidas por fibras proteicas con estructura de hoja plegada. El nombre se debe a la similitud con el almidón en cuanto a la afinidad con el yodo. El depósito de amiloide es extracelular y corresponde siempre a una condición patológica: la amiloidosis, un grupo heterogéneo de enfermedades puesto que las cadenas del amiloide tienen diversa composición de aminoácidos. Sin embargo, la estructura física del amiloide es similar en todas las sustancias amiloídeas conocidas).

El mecanismo final que produce la pérdida neuronal es incierto, pero las evidencias sugieren que en las células nerviosas se activa la apoptosis, produciendo su muerte.

PrPc y PrPSc, como dijimos, se diferencian en su estructura secundaria, donde PrPSc tiene mayor contenido en estructura en hoja plegada que la normal. Esta alteración conformacional le confiere una serie de características particulares: mayor tendencia a la agregación, la insolubilidad en detergentes no iónicos y resistencia a las proteasas.

Existen diferentes PrPSc con diferentes conformaciones y grados de glicosilación, por lo que se consideran cepas que provocan distintas variantes de la enfermedad.

Aparte de las EET humanas, se han descrito cuadros análogos en animales, incluyendo la tembladera o scrapie del ganado ovino (primera EET identificada), la encefalopatía espongiforme bovina (EEB o mal de la vaca loca), la enfermedad consuntiva de los ciervos y alces, la encefalopatía transmisible de los visones, la encefalopatía espongiforme felina, las encefalopatías espongiformes de los animales en cautividad y una serie de modelos experimentales obtenidos por manipulación genética.

La posibilidad de una enfermedad priónica debería tenerse en cuenta ante cualquier cuadro neurológico progresivo de diagnóstico incierto, y especialmente en aquellos de evolución aguda o subaguda.


Tipos de EET

Como dijimos anteriormente, existen diferentes cepas de PrPSc que provocan distintas variantes de la enfermedad. De modo que según la cepa, el origen y los daños provocados en el cerebro, las EET se pueden clasificar en tres tipos.

EET esporádicas
Comprenden el 85% de los casos de ETT. Si bien dijimos que las EET son enfermedades contagiosas, el origen de las ETT esporádicas es desconocido. Según las hipótesis habituales, se deben a mutaciones somáticas, exposiciones ambientales o fenómenos aleatorios de conversión espontánea. Estudios recientes sugieren que el cerebro normal puede contener cantidades mínimas de PrPSc, de ser así, el desarrollo de una enfermedad priónica solo requeriría la presencia de algún factor que facilite el proceso de conversión, o bien, de estabilizar las isoformas patológicas.
Dentro de esta categoría se incluyen las enfermedades siguientes:

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob esporádica (ECJe): el término ECJ se introdujo en 1922, haciendo referencia a los casos descritos por los neurólogos alemanes H.G. Creutzfeldt y A. M. Jakob, varios de ellos discutibles según los criterios actuales. La ECJe es la prionopatía más frecuente. Aparece en todo el mundo con una incidencia de 0,5 a 1,5 casos por millón de habitantes y año. Existen cinco subtipos de esta enfermedad, que se diferencian en la clínica, la edad aparición, y la supervivencia.

Otras EET esporádicas son el insomnio letal esporádico y otras que al no encajar con las conocidas, se denominan EET emergentes


EET familiares
Comprenden el 10-15% de los casos de ETT.
Las EET familiares están determinadas genéticamente y se deben a mutaciones en el gen de la proteína priónica, localizado en el brazo corto del cromosoma 20. Estas mutaciones facilitarían el paso de PrPc a PrPSc. Hasta la fecha se han descrito alrededor de 40 mutaciones patogénicas.
En todos los casos conocidos la herencia sigue un patrón autosómico dominante. Aparte de las mutaciones patogénicas, hay variantes del gen que pueden influir en que el sujeto sea más susceptible a adquirir la enfermedad. Las mutaciones incluyen: 1) sustituciones puntuales que originan el cambio de un aminoácido por otro, 2) sustituciones puntuales que crean señales de stop prematuras e 3) inserciones de una a nueve repeticiones de 8 aminoácidos en el segmento 51 a 91.
Dentro de esta categoría se incluyen las enfermedades siguientes:

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf): El cuadro clínico es indistinguible de la ECJ esporádica, excepto por su inicio más temprano. La mutación E200K es la más frecuente y es la responsable de la alta incidencia de ECJ en algunos grupos étnicos (judíos sefardíes, eslovacos de Orava). Las mutaciones R208H y V210I, observadas sobre todo en Italia, causan un cuadro clínico similar.

Otras EET familiares son el insomnio letal familiar, la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, y otras con manifestaciones intermedias entre los síndromes clásicos o que no se ajustan a ninguna de ellas, y se las llama EET familiares atípicas


EET adquiridas
Comprenden el menos del 5% de los casos de ETT.
Las rutas de acceso al sistema nervioso central varían dependiendo de la cepa, el huésped y la vía de inoculación. El acceso parece realizarse a través del sistema nervioso periférico, con o sin la participación del sistema linfoide.

En los modelos experimentales, la eficiencia de la transmisión decrece según el orden siguiente: inoculación cerebral>inoculación intravenosa>inoculación intraperitoneal>inoculación subcutánea>inoculación intragástrica.

La eficiencia de la transmisión es mayor cuando el huésped y el donante son de la misma especie. No obstante, esta “barrera de especies” es relativa, como se ha demostrado con la transmisión de la encefalopatía espongiforme bovina (mal de la vaca loca) a los seres humanos, originando la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante.
Dentro de esta categoría se incluyen las enfermedades siguientes:

Kuru: el kuru se limita a la región de Okapa, en las tierras altas de Nueva Guinea Papúa. Desde 1957 se han documentado más de 2.700 casos entre los 36.000 miembros de la tribu Fore.
Se transmite por las prácticas de canibalismo ritual, y su inoculación a los animales de experimentación inició la investigación de las EET humanas. En los primeros años de la epidemia, el kuru afectaba predominantemente a mujeres y niños, lo que se ha relacionado con el consumo del cerebro y las vísceras de los familiares fallecidos. En la actualidad el kuru está prácticamente extinguido. No se han descrito nuevos casos en los nacidos después de 1959. El periodo medio de incubación es de 12 años, con un rango entre 4,5 años y 40 años. La supervivencia varía entre 6 y 36 meses.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica (ECJi): es infrecuente (menos del 5% de las EET) y se ha descrito en relación con: 1) trasplantes de córnea, injertos de duramadre u otros implantes, 2) consumo de hormona de crecimiento o gonadotrofinas derivadas de hipófisis humanas y 3) exposición a instrumental neuroquirúrgico o electrodos profundos.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv) o Mal de la vaca loca: en 1985, en el Reino Unido, se identificó la Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB) en vacas, más conocida como el “mal de la vaca loca”. Esta enfermedad fue provocada por priones que se transmitieron a las vacas a través del alimento balanceado suplementado con restos de ovejas y cabras que ya tenían la enfermedad scrapie.

Luego, en 1996, el gobierno del Reino Unido anunció la aparición de una nueva EET, denominada Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante (ECJv). Esta enfermedad se identificó tras detectarse una serie de casos de ECJ con características atípicas: 1) pacientes jóvenes, 2) inicio con síntomas psiquiátricos, 3) curso relativamente prolongado, 4) ausencia de complejos periódicos en el EEG y 5) lesiones anatomopatológicas diferentes a las conocidas.

Al mismo tiempo, se sugirió la relación de la ECJv con la EEB: los humanos que consumieron carne de vacas infectadas contrajeron esta nueva EET atípica.
Esta enfermedad suele comenzar con síntomas psiquiátricos (ansiedad, irritabilidad, disforia, apatía, retraimiento) pero algunos pacientes consultan por síntomas sensitivos o pérdida de memoria. Con el avance de la enfermedad, los pacientes pueden desarrollar ideas delirantes o alucinaciones visuales. La supervivencia media es de 13 meses.

La epidemia en humanos alcanzó el pico en 1999 y luego disminuyó drásticamente tras implementarse una serie de medidas para que el material contaminado no se incorpore a la cadena alimentaria.

En 1998, para detener la transmisión, en Reino Unido se sacrificaran e incineraran a los animales sospechosos de haber adquirido la enfermedad. Murieron más de 20.000 vacas.


Diagnóstico

La mejor forma de detectar una EET es mediante una combinación de resonancia magnética, electroencefalograma, determinación de proteína 14-3-3 (una proteína neuronal normal que se acumula en el LCR cuando hay destrucción neuronal importante) y secuenciación del gen PRNP.

Análisis de sangre
Los análisis de sangre no muestran alteraciones significativas, excepto un ligero aumento de las transaminasas en un tercio de los casos de ECJ. No obstante, resultan esenciales para descartar otros procesos.

Análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR)
Los análisis convencionales del LCR no muestran alteraciones significativas, excepto una ligera hiperproteinorraquia (<100 mg/dL) en el 10% de los casos, pero son esenciales para el diagnóstico diferencial. La detección de proteína 14-3-3 en LCR es una de las herramientas clásicas.

Análisis del gen PRNP
La secuenciación del gen PRNP detecta mutaciones patogénicas y polimorfismos.
El análisis del gen PRNP podría estar justificado en todos los casos de EET, incluso en ausencia de antecedentes familiares.

Estudios neurofisiológicos
El electroencefalograma (EEG) ha sido una herramienta diagnóstica esencial durante años y sigue resultando útil en el contexto apropiado. Su utilidad depende de la EET en particular y de la fase de la enfermedad.

Estudios de imagen
La tomografía computarizada (TC) cerebral puede ser normal o mostrar atrofia cerebral.
La resonancia magnética (RM) cerebral es uno de los mayores avances para el diagnóstico de las EET ocurridos en los últimos años

Estudio del tejido cerebral
El diagnóstico definitivo de una EET solo es posible analizando el tejido cerebral. La realización de estos estudios requiere experiencia. La biopsia cerebral es un procedimiento invasivo y es negativa en el 5% de los casos debido a la distribución parcheada de las lesiones. Por ello, sólo debería realizarse cuando se sospeche un diagnóstico alternativo tratable. La autopsia es el método habitual de confirmación diagnóstica, y conviene realizarla en todos los casos.

Otros procedimientos diagnósticos
El desarrollo de métodos ultrasensibles posiblemente permita en el futuro, detectar PrPSc en LCR e incluso en tejidos y fluidos extraneurales

Diagnóstico diferencial
En los casos típicos y evolucionados el diagnóstico clínico es sencillo. Por el contrario, en las fases iniciales o en los casos atípicos el diagnóstico puede resultar extremadamente difícil.


Transmisión

Transmisión alimentaria: Como se observó en el mal de la vaca loca (explicado anteriormente).

Transmisión entre humanos: Para prevenir la transmisión entre humanos conviene tener en cuenta que los priones pueden estar prácticamente en todos los tejidos, y que la transmisión puede producirse durante la fase subclínica de la enfermedad. Deben considerarse dos aspectos:

1) Nivel de infectividad de los tejidos: Tejidos de infectividad alta (sistema nervioso central y ojo), baja (LCR, pulmón, hígado, riñón, bazo, ganglios linfáticos y placenta) o no detectable (otros tejidos y fluidos corporales).

2) Vía de exposición: Riesgo despreciable (piel y mucosas intactas, excepto oculares), intermedio (piel y mucosas no intactas, salpicaduras oculares, inoculaciones con instrumentos cortantes o punzantes) y elevado (inoculación en sistema nervioso central u ojo).


Algunos comentarios sobre la prevención

  • En la actualidad, la única EET en la que se acepta la transmisión por sangre, es la ECJv. No obstante, en modelos experimentales se logró transmitir otras cepas de PrPSc. Por otra parte, utilizando métodos ultrasensibles se ha detectado PrPSc en sangre y otros tejidos de pacientes con ECJe. 
  • Los datos disponibles indican que el contacto habitual con los pacientes con EET no representa un riesgo para la salud 
  • La mayoría de los casos de ECJi se asociaron al uso de hormona de crecimiento procedente de hipófisis humanas. Actualmente solo se usa hormona de crecimiento recombinante. 
  • Los métodos invasivos con riesgo de exposición a material infeccioso requieren de medidas estrictas de protección del personal, incluyendo gafas, así como la posterior descontaminación del medio y del instrumental. 
  • Aunque el LCR es un material con baja infectividad conviene utilizar las mismas medidas cuando se realice una punción lumbar a un paciente de alto riesgo. 
Aunque es improbable que un porcentaje importante de los casos de EET se deba a las intervenciones quirúrgicas, según estudios, se ha encontrado un aumento del riesgo de ECJ en los pacientes sometidos a intervenciones ginecológicas y neuroquirúrgicas.